An isometric grid of glowing, translucent pink cubes on a dark background, showing varying levels of subdivision into smaller blocks.
出典: Google DeepMind Blog

Google DeepMindは、DNA配列の違いが細胞の種類や状態ごとに遺伝子の働きをどう変えるかを予測するAIモデル「AlphaGenome 2」を公開しました。同社は、組織全体の平均を扱う従来モデルでは捉えにくかった、特定の細胞で生じる疾患関連の変異の影響を予測できるとしています。非商用研究向けにはAPIで提供し、商用研究向けには限定的なプライベートプレビューを実施しています。

組織の平均から、個々の細胞の種類や状態へ

体の細胞は同じDNAを持っていても、心筋細胞や感染に反応する免疫細胞など、種類や状態によって働く遺伝子が異なります。AlphaGenome 2は、100万塩基のDNA配列に加え、組織、細胞型、細胞の状態のいずれかを条件として入力し、その条件でのDNAの影響を予測します。

従来のAlphaGenomeが多数の組織や実験の結果を並列に予測していたのに対し、新モデルは一度に一つの条件を扱い、処理の各段階にその条件を組み込む仕組みです。学習にはヒトとマウスのデータを使い、68組織にまたがる1億超の細胞プロファイルを取り入れました。予測対象には、遺伝子がどの程度働くかを表す遺伝子発現、DNAを包むタンパク質の修飾、DNAへのアクセスのしやすさに加え、DNAのメチル化も含まれます。

Google DeepMindの評価では、28種類の免疫細胞を含む「TenK10K」データセットで、原因となる変異の検出率は30％となり、単一細胞データで追加学習した従来モデルの16％を上回りました。遺伝子への影響が増加方向か減少方向かを捉える指標も、従来の23％から43％に改善したとしています。

同じ変異でも細胞ごとに影響が異なる理由

AlphaGenome 2が扱う細胞ごとの差には、DNA上の調節領域と、そこに結合するタンパク質の組み合わせが関わります。遺伝子の働きを調節する「エンハンサー」などの領域は、DNAが立体的に折り畳まれることで離れた遺伝子の近くに位置し、その働きに影響を与えます。調節領域の機能や、どの遺伝子を調節するかという関係も、組織や細胞型によって異なるのです。

健康な20人の網膜を調べた研究では、遺伝子発現やDNAへのアクセスのしやすさに影響する変異の多くが、特定の細胞型で効果を示しました。変異を含む調節領域が複数の細胞型で利用可能でも、その変異の影響は同じではありませんでした。研究チームは、遺伝子の働きを調節するタンパク質「転写因子」の発現量と、DNAとタンパク質の複合体であるクロマチンへのアクセスのしやすさが、細胞型ごとの効果に関わるとしています。

AlphaGenome 2では、一つの測定結果から別の未測定の性質も予測できます。例えば、細胞ごとの遺伝子の活動データを入力し、クロマチンへのアクセスのしやすさを推定する使い方です。

疾患との関連を、変異・遺伝子・細胞に結び付ける

AlphaGenome 2は、疾患や形質に関連する変異について、数百のヒト細胞・組織条件で予測値を事前計算しています。対象には身長や2型糖尿病などが含まれ、関与する変異と細胞型の候補や、遺伝子の活動が増減する方向を絞り込むために使えます。

こうした予測が取り組む課題は、ゲノム全体から疾患や形質との関連を探す「ゲノムワイド関連解析（GWAS）」で見つかった領域を、具体的な生物学的な働きに結び付けることです。近隣の変異は一緒に受け継がれやすく、互いに強く相関する「連鎖不平衡」があるため、複数の変異が似た関連を示すことがあります。また、変異が離れた遺伝子の調節に関わる場合や、影響が特定の細胞で生じる場合も、原因となる変異と標的遺伝子の特定を難しくします。

AlphaGenome 2は、エンハンサーと標的遺伝子の対応を予測する対象を、神経細胞を支えるアストロサイトなど、ヒトの体内にある細胞型へ広げています。Google DeepMindは、これにより疾患に関連する調節領域の変異と、その影響を受ける遺伝子を、作用する細胞に即して結び付けられるとしています。

炎症性腸疾患の先行研究を計算上で再現

具体例の一つが、炎症性腸疾患（IBD）と、炎症に関わる遺伝子「ETS2」の関係です。Google DeepMindは、AlphaGenome 2が原因となる変異を絞り込み、腸の免疫細胞であるマクロファージでETS2の働きが選択的に強まるという先行研究の結果を、計算上で再現したとしています。

この先行研究では、疾患に関連する調節領域が、約29万塩基離れたETS2の発現開始を制御する領域と物理的に接触することを調べました。さらに、DNAを切断・編集する技術「CRISPR–Cas9」でヒトの単球からエンハンサーを削除し、炎症を促す刺激を与えたところ、ETS2の発現上昇が大きく抑えられました。

静止状態のマクロファージでETS2を過剰に発現させる実験では、疾患で見られる炎症状態を再現し、炎症に関わるTNFやIL-23などの発現増加も認めています。変異候補の作用を調べるためには、多数の短いDNA配列を識別用の目印が付いた遺伝子と組み合わせ、発現への影響を並行して測る実験も使われています。

未学習の細胞状態にも対応、利用は研究目的に限定

AlphaGenome 2は、数十個の細胞から得た遺伝子活動の測定データを入力し、追加学習なしで新しい細胞状態を条件に予測できます。Google DeepMindは、新型コロナウイルスのmRNAワクチン研究の未学習データを使い、活性化した免疫T細胞と静止状態のT細胞を区別できたとしています。また、重症化に関連する変異が遺伝子活動に与える影響は、活性化した状態でより強いと予測しました。

一方、Google DeepMindでゲノミクス研究を率いるŽiga Avsec氏は、詳細な予測には従来より大きな計算コストがかかるため、従来のAlphaGenomeをすぐに置き換えるものではないと語っています。AlphaGenomeとAlphaGenome 2はいずれも研究専用で、臨床や診断のための検証・承認は受けていません。

利用者向けには、入力した遺伝子発現データを予測条件に使うための対話型Colabチュートリアルも提供しています。今後は、AIエージェントによる開発基盤「Google Antigravity」でAlphaGenome 2 Skillsを公開する予定です。Google DeepMindは11月30日まで活用事例を募集しており、選ばれたプロジェクトには追加の利用枠やクレジットを提供する可能性があります。