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フロリダ州立大学（FSU）とペンシルベニア州立大学、製薬会社GSKの研究チームは、医薬品に使われる構造の一つ「スルホンアミド」を、光によって別の化合物群であるアニリン類へ変換する反応を開発しました。化学的に変えにくかった部分から硫黄原子を取り除き、医薬品にならなかった化合物を、新たな創薬の出発物質として活用する手法です。研究成果は米国化学会誌「Journal of the American Chemical Society」に掲載されました。
変換しにくい硫黄を含む構造を組み替える
創薬では、10年以上に及ぶこともある開発過程で、最終的に医薬品にならない化合物が数万種類作られます。今回の研究が対象とするスルホンアミドは、サルファ剤と呼ばれる抗菌薬のほか、2型糖尿病、高血圧、HIV、悪性黒色腫などの治療薬にも含まれる部分構造です。
スルホンアミドは、硫黄に酸素と窒素が結びついた「R1−SO2−NR2R3」という構造を持つ化合物群で、一般に酸や塩基による加水分解や、ヒドリド還元などに対して安定です。この安定した構造を別の用途に向けて変える方法は限られ、特に中心にある硫黄原子の除去や置換が課題となっていました。
新しい反応は、光を使ってスルホンアミドから硫黄原子を取り除き、一部の抗がん剤の合成基盤にもなるアニリン類へ変換します。アニリンは「アミノベンゼン」「ベンゼンアミン」とも呼ばれる化合物です。
1ピコ秒の時間尺度で反応を追跡
FSUで化学・生化学を研究するブライアン・クディッシュ助教のグループは、レーザー分光法で、光を受けた分子の変化を調べました。観測したのは、1秒の1兆分の1に相当する1ピコ秒の時間尺度の過程です。分子が目的の生成物や望ましくない副生成物に変わるまでに、どのように構造を変えるかを追跡しました。
ペンシルベニア州立大学のエリック・ナクサ助教のグループは、反応の発見と条件の最適化、適用範囲の実証、反応の仕組みの研究を担当しました。同大学のエルヴィラ・サイフトヤロワ助教は計算で反応過程を解析し、GSKは創薬への応用可能性を検討しています。
クディッシュ助教は、こうした光化学的な手法が、分子を組み替えるさまざまな工程の基盤となり、新薬開発を前進させる可能性に期待を示しています。ナクサ助教も、今回の結果と継続中の共同研究が、光による分子構造の変化について新たな基礎的知見をもたらすと見込んでいます。
既存分子の一部を変え、類縁体の探索につなげる
既存の分子を利用して構造を変える創薬手法には、合成の終盤で新しい官能基を導入する「後期段階官能基化」があります。原料から合成し直さずに多様な類縁体を作り、構造と生物学的な作用の関係を調べるために使われます。今回のスルホンアミドの変換も、既存の候補化合物の一部を組み替えて探索を進める手法です。
スルホンアミドを変換しやすくする別の研究では、薬剤分子を含むさまざまなスルホンアミドを、反応性を高めたスルホニルピロールという構造へ変える方法が開発されています。そこから光化学的・電気化学的な活性化などを使い、硫黄を含む別の化合物群へ変換できました。今回の硫黄を取り除く反応に対し、こちらは硫黄を含む誘導体を作り分ける経路です。
国内の創薬支援事業BINDSでも、後期段階で炭素と水素の結合を変換する手法を、探索で見つかったヒット化合物の最適化に利用しています。多様な官能基が共存する分子で、目的とする部分を選択的に反応させる技術の開発も進められています。後期段階官能基化の手法開発における課題は、反応させる位置の選択性、適用できる分子の範囲、ほかの官能基が反応条件に耐えられることです。
アニリン構造の代謝と安全性を調べる研究
変換先となるアニリン類に関わる創薬研究では、体内で生じる代謝物も研究対象です。芳香族アミドを含む一部の薬物は、加水分解によって芳香族アミンを放出します。その後の代謝で生じるN-ヒドロキシルアミン類が遺伝毒性などに関与する仕組みが提案されています。
アニリン自体では、代謝物のフェニルヒドロキシルアミンがニトロソベンゼンへ酸化される過程で、血液中のヘモグロビンの鉄が酸化され、メトヘモグロビンが生成します。ヒトのアニリンばく露では、メトヘモグロビン量に応じて頭痛、めまい、呼吸困難などの症状がみられます。
芳香族アミドの代謝を比較した研究では、ヒト、ラット、ミニブタ由来の試験系で、加水分解の効率や対象となる化合物が異なりました。調べた化合物では、ヒト肝ミクロソームとミニブタの細胞内画分が、ヒト体内での加水分解を比較的よく反映しました。
