小麦・ライ麦のふすま由来ゲル、腸内細菌の酵素でモデル分子を放出

スウェーデンのKTH王立工科大学の研究チームは、小麦やライ麦のふすまから作ったゲルにモデル分子を閉じ込め、腸内細菌の酵素をきっかけに放出させる仕組みを試験しました。特にライ麦由来のゲルでは、モデルタンパク質を完全に保持した後、酵素の作用によって相当量を放出しました。潰瘍性大腸炎やクローン病、大腸がんなどの治療薬を大腸へ届ける材料として研究が進められています。

ふすまの繊維を分解する酵素が放出のきっかけに

研究チームが使ったのは、小麦とライ麦のふすまから抽出した植物繊維「アラビノキシラン」です。これを材料に、水を含む網目状の構造を持つハイドロゲルを作り、モデルとなる低分子化合物やタンパク質を内部に閉じ込めました。

放出のきっかけとなるのは、大腸の細菌が持つ、植物繊維を分解する酵素「βキシラナーゼ」です。この酵素がゲルを構成するアラビノキシランの網目を切断すると、内部の分子が外へ放出されます。ライ麦由来のアラビノキシランを使ったゲルは、モデルタンパク質の保持に特に有効でした。

研究チームは、凍らせた後に乾燥させる凍結乾燥などの工程で、ゲルの性能を調整する方法も検討しました。KTHで糖質科学を研究するフランシスコ・ビラプラナ教授は、将来、炎症症状の治療などを目的に、薬やプロバイオティクスを口から腸へ届ける用途につながる可能性があると述べています。

大腸まで薬を保持するための三つの手掛かり

大腸へ薬を届ける経口製剤では、胃や小腸での放出を抑え、大腸に到達してから薬を放出させる設計が必要です。上部の消化管で先に吸収されるのを避ければ、大腸に届く薬の濃度を高め、全身への吸収を抑えられます。放出を制御する主な仕組みには、酸性・アルカリ性の程度を表すpH、消化管を移動する時間、酵素による分解があります。

pHを利用する製剤では、大腸でみられる条件の一つである、おおむねpH7で溶ける被膜が使われます。一方、消化管内では胃酸や消化酵素、液体量、粘液、腸の動きなどの条件が人によって異なり、薬が早く放出される要因になります。

時間を利用する方式にも、消化管の移動条件が関わります。胃にとどまる時間は食事の影響を受け、小腸の通過時間も炎症性腸疾患の患者では長くなることがあります。こうした変動は、時間を基準に大腸への到達を見込む製剤にとって課題です。

タンパク質を守ることと粘膜を通すことの課題

今回、ライ麦由来のゲルで保持と放出を試したタンパク質は、経口投与で扱いが難しい分子の一つです。タンパク質や、それより小さなアミノ酸の鎖であるペプチドを使う医薬品は、消化管内で酵素による分解を受けやすく、周囲の環境も安定性に影響します。

さらに、分子が大きく水になじみやすい性質は、腸の内側を覆う上皮を通過しにくい要因です。経口投与のための技術には、消化管内で分子を保護する工夫と、腸の膜を通過しやすくする工夫があり、それぞれ異なる課題に対応します。ふすま由来のゲルの試験では、分子を運ぶ工程のうち、内部に保持して酵素をきっかけに放出する仕組みが検討されました。

ゲルの試験から体内での挙動の評価へ進む際には、放出の仕組みに応じた条件設定が関わります。大腸標的製剤の試験では、pHを利用する方式なら溶液の性質、酵素を利用する方式なら細菌や酵素を含む条件など、製剤ごとに生理的な環境を反映させることが重視されています。

今回の研究成果は、学術誌「Biomacromolecules」に掲載されました。研究には、スウェーデンの研究助成機関Formasと、循環型・共生型の食料供給を研究するKTHのPLENTY研究センターが資金を提供しました。