Mitochondrial DNA lg
写真: National Human Genome Research Institute / Public domain / Wikimedia Commons

ボストン小児病院では、心臓手術後に重い合併症を起こした乳児を対象に、本人の細胞から取り出したミトコンドリアを心臓に注入する治療が研究されています。4月時点で処置を受けた乳児17人のうち80％が、心臓と肺の働きを補助する装置から離脱しました。

ミトコンドリアは、細胞が使うエネルギーの大部分を生み出す小器官です。移植は実験段階にあり、全体の生存率を改善するかどうかを結論づけるにはまだ早いものの、臨床試験が進められています。

心臓手術後の損傷に対処する試み

米国では毎年約1万人の乳児が、手術を要することもある重い心臓の先天異常を持って生まれています。手術後には、修復した心臓へ血液が戻る際に、虚血再灌流障害と呼ばれる損傷が起きることがあります。この損傷によって心臓が十分に働けなくなる場合があります。

重い損傷が生じると、血液を送り出して酸素を加える体外式膜型人工肺（ECMO）が必要になることがあります。心臓が回復せず、装置から離脱できない乳児もいます。ミトコンドリア移植は、損傷した心筋の回復を助けるために研究されています。

処置では、乳児の腹部の筋肉からミトコンドリアを分離し、心臓に直接注入します。心臓への酸素供給が途絶えるとミトコンドリアが損傷し、血流が戻った後も機能障害が続くことがあります。損傷したミトコンドリアは膨張し、細胞死につながる反応を引き起こします。

小児24人の治療経過を比較

過去の小規模な研究では、心臓手術後の虚血再灌流障害に伴い、重い心原性ショックでECMOを必要とした小児24人の経過を後ろ向きに比較しました。心原性ショックは、心臓のポンプ機能が著しく低下した状態です。対象はミトコンドリア移植を受けた10人と、受けなかった14人でした。

研究では、移植群の8人、比較群の4人がECMOから離脱しました。この研究での離脱成功は、装置を外してから1週間以内に再装着しないことと定義されています。割合は移植群で80％、比較群で29％でした。

血流を回復させてから心機能が回復するまでの期間の中央値は、移植群で2日、比較群で9日でした。心血管イベントの発生割合は、それぞれ20％と79％でした。血流回復の前後に測定した全身の炎症反応と臓器機能の指標には、両群間で差がありませんでした。

細胞内への取り込みとエネルギー産生

ミトコンドリアが細胞内に取り込まれる仕組みとしては、細胞膜を使って物質を取り込むエンドサイトーシスなどが候補に挙げられています。ラット由来の心筋細胞を使った実験では、別の骨格筋細胞から採取したミトコンドリアが心筋細胞内に取り込まれました。研究者は移植後28日まで、細胞のエネルギー代謝を調べました。

実験では、移植から2日後に基礎呼吸と、エネルギーを運ぶ物質であるATPの産生が対照群より有意に増加しました。その後の測定では、こうした増加は基準の水準に戻りました。研究者は、観察された変化が一時的だったと報告しています。

別の研究では、心筋への血流が不足した後、本人の体から分離したミトコンドリアを注入する方法が検討されました。研究者らは、移植されたミトコンドリアが細胞外と細胞内の両方で働くとしています。細胞外では高エネルギー物質の合成や細胞内のATP貯蔵を高め、取り込まれた後は細胞機能を支えると考えています。

細胞同士の移動から治療研究へ

ミトコンドリア移植の研究には、細胞間でミトコンドリアが移動する現象についての知見があります。2006年には、ミトコンドリアDNAを失った細胞が、隣接する細胞から健全なミトコンドリアを受け取る実験が報告されました。受け取った細胞は、細胞分裂などエネルギーを要する活動を行えるようになりました。

その後、改良された観察技術によって、生きた体内でのミトコンドリアの移動も調べられるようになりました。同じ種類の細胞同士だけでなく、異なる種類の細胞の間でも移動が確認されています。治療としての移植は、この細胞間移動の生物学を土台にしています。

ボストン小児病院の研究者ジェームズ・マッカリー氏は、心臓の酸素供給が不足した際の損傷を研究する中で、ミトコンドリアに着目しました。同氏らのグループは2008年、移植の医療への応用を示唆する前臨床研究のデータを公表しました。その後、移植用臓器の維持や脳卒中、遺伝性疾患への応用も研究されています。

脳卒中や他の臓器への応用

成人の脳卒中患者を対象とした初期の臨床研究では、ミトコンドリア移植の処置の安全性が示されています。移植用の提供臓器についても、状態を保つ方法として研究が進められています。脳や腎臓などでは、投与するミトコンドリアの量をどう決めるかが課題です。

この課題に対し、研究者らは脳、脊髄、腎臓について、投与経路ごとに必要な量を推定する計算モデルを作りました。モデルには組織の質量や血流、組織への通過しやすさなどを組み込んでいます。心臓で使われた方法に基づき、生存している組織1グラム当たり200万個を基準として計算しました。

モデルでは、投与したミトコンドリアのうち実際に組織へ到達する割合が、必要な投与量を左右する要素になりました。中枢神経系への移植では、組織への通過が制限される条件下で、必要量の推定が心臓を基準にした値と最大2倍異なりました。研究者らは、このモデルを今後の試験で投与量を検討するための出発点と位置づけています。