筋肉の修復にタンパク質TRF2が関与、欠損マウスでは脂肪や瘢痕組織が蓄積

筋肉の幹細胞からタンパク質「TRF2」を取り除いたマウスでは、損傷した筋肉の修復が妨げられ、脂肪や瘢痕（はんこん）組織が蓄積することが分かりました。ペンシルベニア大学の研究チームは、TRF2が筋肉の幹細胞としての性質を保ち、再生を支える役割を持つことを突き止めました。デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスモデルでも、TRF2の除去によって筋肉の変性が速く進み、生存期間が短くなりました。

筋肉の幹細胞を支えるTRF2

TRF2は、遺伝情報を担う染色体の末端を保護する働きで知られるタンパク質です。染色体の末端にあるテロメアは、末端の劣化を防ぎ、損傷したDNAと間違われないようにしています。今回の研究では、TRF2が筋肉の幹細胞の性質を保つ働きも担っていました。

筋肉の幹細胞は、損傷した組織を修復するための細胞の供給源です。普段は多くが休止状態にありますが、筋肉が損傷すると活性化して増殖し、組織の修復に関わります。一部は再び休止状態に戻り、次の損傷に備えます。

実験では、幹細胞が休止から修復、再び幹細胞を補充する段階へ移る間に、TRF2の水準が変化しました。研究チームは、この変化が再生過程の調節にTRF2が関わることを示唆するとしています。研究成果は科学誌Science Advancesに掲載されました。

TRF2を失った細胞は生存しても機能を失う

研究チームは、マウスの筋肉の幹細胞からTRF2を取り除き、その影響を調べました。当初、既存の筋肉には見た目の異常がありませんでした。しかし時間がたつにつれて、機能する幹細胞の数が減り、筋肉を修復する能力が低下しました。

TRF2を失うと、別の組織では細胞が死ぬ場合があります。研究チームは筋肉の幹細胞でも細胞死を予想していましたが、細胞は生き残りました。その一方で、筋肉の幹細胞として働くための分子レベルの性質を失っていました。

筋肉を損傷させると、修復の違いが明らかになりました。損傷部分には、再生した筋肉の代わりに脂肪や瘢痕組織が蓄積しました。こうした組織では、通常の筋肉の機能を回復できません。

デュシェンヌ型で再生が難しくなる理由

デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、筋力の低下と筋肉の変性が進む遺伝性の病気です。X染色体上の遺伝子に変異が生じ、筋肉の構造を支えるタンパク質「ジストロフィン」が失われます。ジストロフィンは、細胞内部の骨格と細胞外の構造をつなぎ、筋肉の収縮に伴う力を受け止める役割を担います。

ジストロフィンがない筋肉では、収縮による損傷を受けやすくなります。細胞の損傷や死が続くと、筋肉の変性と再生のバランスが崩れ、機能する筋肉の代わりに線維性の組織が蓄積します。ジストロフィンの欠損は、筋肉の幹細胞の働きにも直接影響します。

筋肉の幹細胞には、修復に必要な細胞を生み出すことと、幹細胞そのものを補充することの両方が求められます。この補充が損なわれると、幹細胞の数は減っていきます。デュシェンヌ型では、筋肉への損傷が繰り返される中で、この修復を維持することが課題です。

病気のマウスモデルでは変性が加速

研究チームは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスモデルでもTRF2の役割を調べました。筋肉の幹細胞からTRF2を除去すると、筋肉の変性がより速く進行しました。除去したマウスの生存期間も短くなりました。

この実験では、TRF2が病気によって損なわれた筋肉の再生能力を保つうえでも役割を果たしていました。研究チームは、筋ジストロフィーの治療戦略につながる可能性を引き続き調べています。

デュシェンヌ型については、患者のケアや治療法に進歩がある一方、根治療法はありません。筋肉の幹細胞の機能を回復させることは、治療戦略の一つとして研究されています。

DNAの構造を介して遺伝子の働きを調節

TRF2は染色体の末端だけでなく、ゲノム全体に分布する遺伝子の調節領域にも結合していました。こうした領域は、どの遺伝子を働かせるかを調節し、細胞の性質に関わります。筋肉の幹細胞が修復を担うには、その性質と再生能力を保つ遺伝子の働きが必要です。

TRF2が結び付くDNA領域の多くには、「G四重鎖」と呼ばれる構造がありました。これは、DNAの構成要素であるグアニンに富む部分が、4本の鎖や区間が関わる形に折りたたまれた構造です。研究では、TRF2がこの構造と相互作用し、幹細胞の機能を保つ遺伝子の働きを支えていました。

G四重鎖は、がん治療の標的候補としても研究されています。研究チームは、筋肉の再生と、筋肉を起点とするがんが比較的まれであることの関係にも関心を持っています。今後は、筋肉の幹細胞におけるTRF2の働きが、がんの生物学について何を明らかにするかも調べる予定です。