成犬の網膜にCaBP4遺伝子の正常なコピーを届ける単回の遺伝子治療で、視機能の回復に加え、損傷した神経接続の構造的な修復が確認されました。成体の哺乳類の神経細胞は修復しにくいと考えられてきましたが、今回の結果は、犬の網膜回路が成長後も再編成され得ることを示しています。
単回の治療後に視機能と網膜構造が変化
研究チームは、CaBP4遺伝子の変異による遺伝性の視覚障害が自然に現れた犬を対象に、正常な遺伝子を運ぶウイルスを網膜へ投与しました。治療は1回で、視力低下の進行を止めるだけでなく、成体の網膜で損傷した接続の再構築を促しました。
治療を受けた犬では視機能が改善し、とくにCaBP4の不足が影響しやすい暗所での見え方に効果が現れました。治療領域では網膜の変性が抑えられ、視細胞と次の神経細胞をつなぐ外網状層（OPL）も厚くなりました。
OPLの拡大に加え、光を受け取る細胞内にあるシナプスリボンも成長しました。研究を率いたミシガン州立大学のビリー・ベックウィズ＝コーエン氏は、新しい構成要素が加わっただけでなく、既存の異常も修復されたと説明しています。
CaBP4は網膜の信号伝達を支える
CaBP4はカルシウム結合タンパク質の一つで、網膜の光受容細胞にあるCav1.4カルシウムチャネルと関わります。Cav1.4は光受容細胞のシナプスでカルシウムを取り込み、神経伝達物質を継続して放出するために働きます。
実験研究では、CaBP4がCav1.4チャネルのIQモチーフに結合し、チャネルの抑制に関わる領域との相互作用を妨げることが示されました。その結果、チャネルが利用可能な状態になりやすくなり、電位変化に応じた働きが調節されます。
別のレビュー研究では、CaBP4がCav1.4の調節領域とカルモジュリンの結合をめぐって競合し、チャネルの利用可能性を高めると整理されています。CaBP4の変異はこの調節を損ない、光受容細胞から先の細胞へ信号を渡す仕組みに影響します。
成体網膜の再配線はマウスでも報告
成体網膜の神経接続が再形成される現象は、今回初めて報告されたものではありません。2022年のマウス研究では、暗所視に関わる桿体視細胞とON型双極細胞の接続を、成体になってから再構築できるかが調べられました。
研究では、桿体視細胞にあるELFN1という細胞接着分子を成体マウスで再発現させ、桿体視細胞とON型双極細胞のシナプス接続を回復させました。網膜電図の桿体反応と、暗所での行動反応も回復しました。
マウス研究では特定の接着分子を使って接続を戻したのに対し、犬の研究では遺伝子治療後にOPLやシナプスリボンの変化が確認されました。
人への応用には段階的な検証が必要
犬の遺伝性網膜疾患を使う研究は、人の治療法を検討する前段階として利用されてきました。犬は人と共通する眼の構造を持ち、視力に関わる錐体細胞が多い領域も備えるため、げっ歯類とは異なるモデルとして位置づけられています。
承認済みの網膜遺伝子治療ルクスターナは、RPE65遺伝子に関わる網膜疾患を対象とする治療法で、犬の自然発症モデルを用いた研究が人の臨床試験につながりました。網膜遺伝子治療では、機能する遺伝子を導入し、十分に残る光受容細胞の機能を救済する方法が用いられます。
今回のCaBP4治療は、対象となる遺伝子がRPE65ではなく、成犬で網膜の接続と視機能の回復が報告された点が異なります。治療効果は最長3年の追跡期間にわたって観察されましたが、人や別の網膜疾患への適用は、この研究では確立されていません。
