台湾と日本の研究チームは、発達中の脳で特殊な神経幹細胞がつくられる過程を調節する、短いDNA領域を特定しました。 研究結果は、新しい遺伝子の出現だけでなく、既存の遺伝子の使われ方の変化も、脳の発達に影響し得ることを示しています。
研究は国立陽明交通大学と中央研究院を中心に、京都大学の研究者らが協力して行い、科学誌Science Advancesに掲載されました。 対象となったのは、脳を構成する細胞を生み出す神経幹細胞の一種です。
脳の外側をつくる細胞に注目
研究チームが注目したのは、基底放射状グリア細胞と呼ばれる神経幹細胞で、bRGと略されます。 発達中の霊長類の脳には特に多く、マウスでは比較的少ない細胞です。 bRGは繰り返し分裂し、大脳皮質をつくる細胞の集団を増やせます。
大脳皮質は脳の外側にあり、知覚や言語、記憶などに関わります。 bRGは、皮質の異なる部分の間で情報を伝える神経細胞の産生にも寄与します。 霊長類のbRGは、自己を複製するほか、神経細胞やその前段階の細胞を生み出します。
今回の研究は、発達中にどの種類の細胞をつくるかを決める仕組みに焦点を当てています。 細胞の数を増やすことや、増殖できる期間を延ばすこととは異なる観点です。 研究対象の遺伝子はヒトとマウスの両方に存在し、その使われ方を調節する仕組みに着目しました。
ヒト特有の遺伝子を使った比較実験
ヒトの大脳皮質の進化を調べる別の研究では、ヒトに特有の遺伝子ARHGAP11Bが検討されています。 研究チームは、脳組織の特徴を模して培養した立体的な細胞の集まりである大脳オルガノイドを、ヒトとチンパンジーについて比較しました。 発達中のチンパンジーの脳組織を実験に使うことが難しいため、オルガノイドが比較の手段となりました。
チンパンジーの大脳オルガノイドでARHGAP11Bを発現させると、皮質の細胞を生み出す基底前駆細胞の数が2倍になりました。 反対に、ヒトのオルガノイドで同遺伝子の働きを妨げると、基底前駆細胞はチンパンジーの水準まで減りました。 基底前駆細胞にはbRGも含まれます。
研究チームは、ARHGAP11Bが胎児期のヒトの新皮質に見られる高い基底前駆細胞数をもたらすうえで必要かつ十分だと結論付けました。 また、この遺伝子がヒトの進化における新皮質の拡大に大きく寄与した可能性を示しています。 新皮質は大脳皮質の一部です。
類人猿の細胞で調べた遺伝子の調節
別の研究では、ゴリラ、チンパンジー、ヒトの大脳オルガノイドから神経前駆細胞を取り出して比較しました。 研究チームは、遺伝子の働きを調節するDNA領域と遺伝子の発現を調べました。 その結果、ヒトで活性を獲得した調節領域が見つかりました。
特にbRGでは、細胞の形を調節する遺伝子の発現などに、ヒトとほかの大型類人猿を区別する特徴が見られました。 ヒトのオルガノイドを使った機能解析では、FAM107AとCNGA3という遺伝子がbRGの複雑な形に寄与していました。 この研究チームは、ヒト特有の細胞の形の調節に関わる特徴が、新皮質の進化を特徴付けているとしています。
この比較には、人工多能性幹細胞からつくった立体的なオルガノイドが使われました。 3種のオルガノイドにはbRGを含む複数の細胞が存在しました。 研究チームは、細胞種ごとにDNAの利用されやすさや遺伝子発現を調べています。
マウスを使った研究の難しさ
マウスは、生体内で遺伝子を操作しやすいことから、ヒトの新皮質の発達を調べるモデルとして使われています。 一方、一般的に調べられるマウスの新皮質の外側領域では、bRGが非常に少ないという違いがあります。 胎児期のヒトの新皮質では、bRGが移動する神経細胞の足場を提供する主な細胞です。
このため、マウスの外側領域では、神経細胞の移動を支える足場がヒト胎児の新皮質と異なります。 足場の違いに伴い、移動する神経細胞の振る舞いや分布も異なる可能性があります。 こうした違いは、ヒトの発達をマウスで調べる際の課題です。
別の研究チームは、胎児期のヒトと同様にbRGが多く見られる、マウスの新皮質の内側領域に着目しました。 この領域では、神経細胞の足場と移動、細胞の分布が接線方向に広がっていました。 研究チームは、ヒトの新皮質の発達を生体内で調べる代替モデルとして、この領域を提案しています。
細胞を増やす仕組みと脳の発達
bRGは、分裂を通じて自身を増やすだけでなく、神経細胞や中間段階の前駆細胞を生み出します。 霊長類では中間前駆細胞も複数回分裂し、細胞集団を増やしながら神経細胞をつくります。 一方、げっ歯類の中間前駆細胞は一般に1回分裂して、未成熟な神経細胞を2個生み出します。
bRGを生み出し増やす仕組みには、複数の遺伝子や細胞内の情報伝達経路が関わっています。 それらの一部は、ヒトの細胞で遺伝子の発現を比較し、マウスで働きや発現量を変える実験によって調べられました。 こうした実験では、bRGに似た細胞の産生が増える例が報告されています。
