マウスの寿命を延ばす5種類の介入で、脳と血中のエルゴチオネインが増加

ミシガン大学などの研究チームは、マウスの寿命を延ばす4種類の薬剤とカロリー制限に共通して、抗酸化物質エルゴチオネインが血漿と脳で増えることを見いだしました。作用の異なる介入に共通する代謝の変化を捉えた結果で、研究チームは、寿命延長との関係を検証したうえで、老化を遅らせる薬の候補を探す指標として使う可能性を示しています。

7種類の組織を調べ、共通する代謝の変化を分析

対象は、遺伝的に多様な背景を持つ雄のUM-HET3マウスです。ラパマイシン、アカルボース、17α-エストラジオール、カナグリフロジンの投与、またはカロリー制限を生後4カ月から行い、生後12カ月までの代謝物を調べました。いずれも、この系統の雄マウスで寿命延長が確かめられている介入です。

研究チームは、体内の代謝に伴う物質を幅広く測定する「メタボロミクス」を使い、7種類の組織を分析しました。測定結果には、複数の判断を組み合わせて分類する機械学習手法「XGBoost」を適用し、処置を受けたマウスと無処置のマウスを分ける特徴を探しました。

検証では、5種類の介入のうち4種類のデータでモデルを学習させ、学習に含めなかった残り1種類の介入を受けたマウスを無処置群と区別できるかを調べました。研究チームの解析では、組織と介入を組み合わせた35通りの比較のうち33通りで区別でき、生存の差が現れる前から共通する代謝の特徴を捉えました。

エルゴチオネインに加え、脂質にも共通した変化

分類に強く影響する代謝物は、組織ごとに大きく異なりました。そのなかで、3種類以上の組織で重要な特徴に入った物質はエルゴチオネインだけでした。血漿と脳では5種類すべての介入で、筋肉では5種類のうち4種類で増加していました。

エルゴチオネインは、キノコを含む菌類に由来し、動物は食物から取り込みます。消化管からの吸収には、物質を運ぶタンパク質「OCTN1／SLC22A4」が関わります。また、血漿、生殖腺周囲の脂肪、腎臓では、脂質の種類ごとの構成にも連動した変化が見られました。

脳内での増加に関係する知見として、OCTN1は神経細胞や、神経細胞のもとになる神経幹細胞でも働きます。食物由来のエルゴチオネインを取り込む性質があり、経口摂取されたエルゴチオネインは脳にも多く分布します。

OCTN1を介した取り込みについては、脳内の酸化ストレスを和らげ、神経幹細胞から神経細胞への分化を促す可能性が総説で論じられています。

寿命を延ばさない薬との比較を進める

研究チームは、今回見つかった代謝の変化について、薬剤の長期投与や食事への介入全般でも生じる可能性を挙げています。この点を調べるため、寿命を延ばす薬と、マウスの寿命を変えないことが知られている薬を比較する研究へ対象を広げています。

研究チームが想定する用途は、血漿中の代謝物の組み合わせを調べ、老化の遅いマウスに似た変化を起こす薬を探すことです。その利用には、代謝の特徴が寿命延長に特有のものかを検証する必要があるとしています。今回のモデルでは、8カ月間の介入後に処置群と無処置群を区別できました。

ヒトの老化指標でも、介入への反応を検証

老化に関わる指標を短期間の効果判定に使うという課題は、ヒトを対象とした研究にもあります。別の研究では、51件のヒト介入研究を統合したデータベース「TranslAGE」を作り、DNAのメチル化という化学的な修飾から老化の状態を推定する16種類の「エピジェネティック時計」と、94種類の関連指標を共通の方法で計算しました。

その解析では、死亡リスクや老化の進む速さを予測する時計が、介入に対して強く反応し、互いに一貫した結果を示しました。また、対象者の特性と研究期間も、指標の反応を左右する重要な要因でした。

この研究のチームは、老化の指標を長期的な結果の代わりとなる評価項目として使う前に、老化を標的とする介入に反応するかを検証する必要があるとしています。