皮膚の細胞更新に雌雄差、マウスで幹細胞の協調と性ホルモンの作用を解明

マウスの皮膚では、雌のほうが雄より細胞の更新が協調して進み、傷も早く閉じることが分かりました。同じ幹細胞とその子孫を5カ月間追跡した研究で、この違いに性ホルモンが関わることも示されました。

雌では分裂後の細胞が同じタイミングで動く

研究は、ベルギーのブリュッセル自由大学（ULB）と英国のケンブリッジ大学などの国際チームが進め、科学誌Natureに掲載されました。生きたマウスの皮膚を通して細胞を撮影する顕微鏡技術を使い、耳の皮膚にある毛包の間の表皮で、標識した細胞とその子孫の動きを追いました。

表皮は皮膚の外側を覆う組織で、最下部の基底層にある幹細胞が新しい細胞を供給します。幹細胞は自らを維持する細胞を生み出す一方、皮膚の保護機能を担う細胞へと変化する「分化」も進めます。分化した細胞は基底層を離れて表面へ向かい、やがて剥がれ落ちる仕組みです。

雌のマウスでは、1個の細胞の分裂から生まれた2個の「姉妹細胞」が、再び分裂するか、分化へ進むかを同じタイミングで選ぶ傾向が強く見られました。雄では、それぞれの細胞がより独立したリズムで動いていました。

背中の皮膚に傷をつけた実験でも、雌は特に最初の数日間に傷が早く閉じました。雌では幹細胞が早い段階から活動し、互いに協調して働くことが、この差の一部に関わっていました。傷が閉じるにつれて、雌雄の差は小さくなりました。

細胞の成熟と協調に異なるホルモンが関与

研究チームは、精巣や卵巣を取り除いたマウスにホルモンを補う実験も行いました。雄で精巣を取り除くと、皮膚細胞の振る舞いが雌に近づきました。その後、テストステロンの活性型であるジヒドロテストステロン（DHT）を投与すると、雄に特徴的な振る舞いが戻りました。

雄性ホルモンは、幹細胞が分化し、基底層から離れるのを速めていました。一方、雌で卵巣を取り除くと幹細胞の増殖が減り、姉妹細胞の協調を示す特徴もほぼ失われました。増殖の低下は、女性ホルモンの一種であるエストラジオールを投与すると回復しました。

実験室で再構築したヒトの皮膚でも、テストステロンによって幹細胞の分化が速まりました。研究チームは、この結果からヒトでも同様の仕組みが働く可能性があると考えています。

分裂回数が限られた中間段階を捉える

細胞集団の推移を解析した結果は、幹細胞から成熟した皮膚細胞へ直接移るのではなく、分裂できる回数が限られた中間段階を経る「階層モデル」を支持しました。

このモデルでは、長期にわたり細胞を供給する幹細胞と、一時的に増殖してから分化する前駆細胞が区別されます。これに対し、単一集団のモデルでは、基底層の細胞が共通の能力を持ち、それぞれが自己複製するか分化するかを選ぶことで、失われる細胞と新しく生まれる細胞の釣り合いを保つと考えます。

2016年のマウス研究では、耳や足裏の表皮で個々の細胞を追跡し、分裂と分化のどちらにも進める単一の細胞集団によるモデルが示されました。同じ研究では、姉妹細胞の寿命や行動のタイミングに関連が見られました。今回の研究は、この姉妹細胞間の協調が雌で特に強いことを捉え、性ホルモンの働きと結びつけています。

ヒトの表皮でも、細胞集団の多様性を調べる研究が進められてきました。2020年の研究では、新生児の包皮の細胞を一つずつ遺伝子発現の面から解析し、位置の異なる4つの基底幹細胞集団を見いだしました。研究チームは、複数の細胞状態を経て分化する階層的な仕組みを支持する結果と解釈しています。

ヒトの創傷研究との接点と皮膚がん研究への展開

性ホルモンと傷の治り方の関係は、今回の幹細胞の観察とは別の角度からも研究されてきました。2002年の創傷治癒研究が整理したヒト対象の知見では、高齢女性へのエストロゲンの局所投与や全身投与によって、加齢に伴う治癒の遅れが改善し、局所の炎症の減少や組織を支える成分の沈着増加が見られました。高齢男性では、エストロゲンへの反応が女性より小さかったとされています。

同研究のマウス実験では、テストステロンの減少や、その作用を受け取る受容体の遮断によって傷の治癒が速まりました。この実験では、免疫細胞のマクロファージによる炎症性物質の産生が調べられており、今回の研究が追った表皮幹細胞の分化や協調とは、着目する細胞の働きが異なります。

研究を率いたULBのセドリック・ブランパン氏は、今後、皮膚がんが形成・進行する過程での雌雄差と、その差を生む分子の仕組みを調べる方針です。ULBは将来的な応用として、やけど、手術後の回復、糖尿病に伴う慢性創傷などで、患者の性別を考慮した治療につながる可能性を挙げています。