RIKENの田中克典氏らは、がん細胞が生み出す一酸化炭素を利用し、細胞内で抗がん化合物を合成する実験的な手法を開発しました。培養細胞での試験では、がん細胞内で化合物が生成され、細胞の損傷が観察されました。研究チームは今後、動物モデルで検証する計画です。
がん細胞内の一酸化炭素を反応に利用
一酸化炭素は、多くの種類のがん細胞が自然に作り出す気体です。研究チームは、腫瘍で比較的多く生じるこの物質を化学反応の材料に使い、薬を必要な場所で合成する方法を検討しました。
反応を担うのは、パラジウムを含む「パラダサイクル」と呼ばれる金属化合物です。一酸化炭素と反応すると、フェナントリジノンという有機分子ができます。その誘導体の一部には細胞毒性があり、抗がん薬にも使われています。
ただし、パラダサイクルを細胞に入れると、グルタチオンなどの物質によってパラジウム触媒が失活する問題がありました。そこで研究チームは、血液中にも存在するタンパク質のアルブミンでパラダサイクルを包み、触媒を保護する仕組みを作りました。
培養細胞で確認された化合物の生成
研究チームは、アルブミンとパラダサイクルの複合体を、肝臓・子宮頸部・乳房・肺のヒトがん細胞株に48時間作用させました。非がん細胞株も比較対象にしました。
48時間後、フェナントリジノンはがん細胞株から検出され、非がん細胞株からは検出されませんでした。この結果は、この条件下でアルブミンが触媒を保護し、がん細胞内で反応が起きたことを示しています。
さらに、生成物が担体から離れて細胞内を移動できるよう系を調整し、抗がん薬に使われている、特に細胞毒性の強いフェナントリジノン誘導体を合成する改良も行いました。改良した系を培養肝がん細胞に導入すると、細胞内で化合物が生成され、その後、毒性による細胞の損傷が観察されました。
血液中で反応が起きにくかった理由
血液中の一酸化炭素が先に反応し、血球に影響する可能性も調べました。実験では、血液中で毒性のある薬物は生成されませんでした。
研究チームは、血液中の一酸化炭素の多くが、酸素を運ぶタンパク質であるヘモグロビンに結合しているため、反応に利用されにくいと考えています。この結果は実験室での検証であり、生体内での安全性は今後の研究で確かめる必要があります。
生体内での化学合成を目指した研究の流れ
田中氏の研究チームは、今回の研究以前から、生体内の標的部位で金属触媒による反応を起こし、生理活性分子を作る「治療的生体内合成化学」に取り組んできました。2019年度の研究計画では、糖鎖を利用して触媒をがん領域へ運び、抗がん分子につながる有機反応を行う方針を示しました。
同年度の活動では、糖鎖クラスターによる標的細胞の選択的な認識を生体内でも達成したと報告しています。また、がんで生じるアクロレインを診断分子へ変換し、乳がん手術で採取した検体を使って複数の種類のがんを5分以内に診断する反応についても報告しました。
2021年度の研究報告でも、糖鎖クラスターを触媒の運搬に使い、がん領域で抗がん分子を合成する取り組みが続いていました。アクロレインを診断分子に変える反応に加え、同じ物質を治療分子へ変換する研究計画も示しました。
