関節リウマチのラットモデルで、植物由来化合物オバクラクトンが関節の腫れや軟骨の損傷を抑え、炎症に関わる免疫反応を変化させました。作用の鍵は、脂肪酸代謝に関わるタンパク質ACOT1の分解です。標準治療とは異なる代謝経路を狙う候補ですが、効果が調べられたのはラットと培養細胞で、ヒトでの治療効果を示す段階には至っていません。
オバクラクトンが示したラットでの変化
オバクラクトンは、キハダなどの樹皮である「オウバク」に含まれる天然化合物です。研究では、炎症を引き起こす物質を使って関節リウマチの特徴を再現したラットに、体重に応じた3段階の量を21日間投与しました。投与したラットでは関節の腫れが小さくなり、軟骨や滑膜の状態も正常に近づきました。
滑膜は関節を覆う膜で、関節の動きを助ける液を作ります。ラットでは、胸腺や脾臓に生じた病気に関連する変化も改善しました。関節組織では、T細胞やマクロファージなどの免疫細胞が減り、炎症を促す状態から炎症を抑える状態へ移るマクロファージの変化も観察されました。
血液中では、IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-αなどの炎症性サイトカインが低下しました。リウマチ因子や抗CCP抗体、CRP、MMP-3といった関節リウマチ関連の指標も下がり、その低下は投与量が多いほど大きくなりました。
ACOT1分解と脂肪酸代謝への作用
研究では、オバクラクトンが不飽和脂肪酸の産生や分解の乱れを整えることも示されました。不飽和脂肪酸には、細胞膜の構成に使われたり、炎症を調節する分子の材料になったりするものがあります。関節炎を起こしたラットでは、オバクラクトンによってアラキドン酸、リノール酸、α-リノレン酸などに関わる代謝の変化が健康な状態に近づきました。
培養した関節リウマチの滑膜線維芽細胞でも、オバクラクトンは細胞の増殖と炎症性サイトカインの産生を抑え、アポトーシスと呼ばれる制御された細胞死を促しました。これらの細胞は関節の滑膜を保つ役割を担いますが、関節リウマチでは増殖や炎症物質の放出を通じて軟骨の損傷に関わります。
複数の結合測定で、オバクラクトンがACOT1に直接結合する結果が得られました。さらに、細胞が不要なタンパク質を分解するユビキチン・プロテアソーム系を通じて、ACOT1の分解を促しました。ACOT1の減少に続いて、脂肪酸の産生に関わる酵素SCD1や、細胞内の情報伝達経路であるJAK-STAT、PI3K-AKTの活動も低下しました。
既存治療との位置づけ
関節リウマチの治療は、かつて抗炎症薬による痛みの緩和を中心としていました。メトトレキサート、生物学的製剤、JAK阻害薬の登場後は、早期から病気の活動性を制御して寛解を目指し、関節の構造的損傷や身体機能障害の進行を抑えることが治療目標になりました。今回の研究では、ACOT1と不飽和脂肪酸代謝を介して炎症に関わる細胞内の仕組みが検討されました。
今回の結果から、オバクラクトンがメトトレキサートや生物学的製剤、JAK阻害薬より優れている、あるいはそれらに代わるとはいえません。研究で検討されたのはラットと培養細胞での作用であり、既存治療を受ける人との比較や、併用時の効果を調べたものではありません。ヒトでの安全性や有効性を判断するには、今後の研究が必要です。
既存治療を複数用いても治療が難しい患者や、患者ごとに病態が異なることは、関節リウマチ治療で残る課題です。免疫細胞を標的とする治療とは異なる代謝経路に注目し、ACOT1を治療標的候補として提示しました。現時点では、標準治療に加わる可能性を探る前臨床研究です。
ヒトでの検証に向けた段階
ACOT1を介した作用が重要であることを調べるため、オバクラクトンの効果を戻す実験や、分子を阻害する実験も行われました。その結果、炎症の抑制、細胞増殖の抑制、アポトーシスの促進には、ACOT1やアラキドン酸経路、JAK-STAT・PI3K-AKT経路が関与することが示されました。これらの実験は作用機序を裏付けるものですが、ヒトでの治療効果を確かめる臨床試験ではありません。
オバクラクトンが将来の薬剤候補になるかを判断するには、動物や細胞での知見を人に適用できるかを検証する必要があります。また、今回の投与量はラットの体重に基づいて設定されており、人に用いる量を示すものではありません。
