実験段階の注射薬CBL-514は、脂肪細胞のアポトーシスを促す仕組みを持ち、初期の臨床試験で内臓脂肪量の減少が報告されました。肥満治療薬を中止した後の体重再増加を抑える可能性も動物実験で調べられていますが、人での効果は検証されていません。
第2相試験で内臓脂肪量の減少を観察
欧州糖尿病学会（EASD）で紹介された解析は、CBL-514の第2相試験2件のうち、MRI検査を受けた参加者を対象にしています。参加者はBMIが22〜30で、CBL-514群23人、プラセボ群17人のデータを後半の追跡時点で分析しました。
最終注射から4週間後、CBL-514群の内臓脂肪量は開始時より平均12.01％減少しました。一方、プラセボ群では平均5.68％増加し、両群の差は17.69ポイントでした。
最終注射から8〜12週間後も、CBL-514群の内臓脂肪量は開始時より平均10.45％少なく、プラセボ群では11.76％増えていました。皮下脂肪が8週後に150ミリリットル以上減少した参加者は、CBL-514群の69.6％で、プラセボ群にはいませんでした。
脂肪細胞のアポトーシスを促す分子経路
CBL-514は、細胞の生存に関わる酵素DYRK1Bを阻害し、アポトーシス（細胞が自ら死に至る過程）を促す分子であるカスパーゼ3やBax/Bcl-2に作用すると説明されています。培養細胞と動物を使った研究では、脂肪細胞でこの反応が用量に応じて起きたとされています。
この薬は脂肪細胞のアポトーシスと脂肪分解を促す設計で、皮下注射で投与されます。開発元のCaliway Biopharmaceuticalsは、治療部位の皮下脂肪を減らし、周辺組織の壊死や損傷を起こさない作用を目指すと説明しています。
初期試験で確認された皮下脂肪や内臓脂肪の変化は、分子経路の説明とは別の臨床結果です。
肥満治療薬を中止した後の体重変化
CBL-514とチルゼパチドを併用した動物実験では、チルゼパチド単独の場合より体重が大きく減り、投与をやめた後のラットの体重再増加も小さかったと報告されています。脂肪細胞の数を減らすことで脂肪の蓄積が遅くなる可能性が考えられていますが、この説明は仮説で、人では検証されていません。
人を対象にしたセマグルチドのSTEP 1試験延長では、68週間の治療中に薬を使った参加者の平均体重は17.3％減少しました。治療中止から52週間後までに、減った体重のうち平均11.6ポイント分が戻り、血糖や脂質なども多くの項目で開始時の水準に近づきました。
セマグルチドまたはチルゼパチドを扱った6研究、計1,776人のデータを再解析した研究では、中止後の体重増加は月平均1.04キログラムと推定されました。線形モデルでは、減少分の半分が戻るまで約7.5カ月、開始時の体重に戻るまで約15カ月と予測されました。ただし、15カ月の推定は観察期間を超えた外挿です。
第3相試験で効果と安全性を検証
CBL-514は臨床開発中です。EASDでの発表時点では、第3相試験2件のうち最初の試験で参加者を募集しており、初期試験で見られた脂肪量の変化をより大きな集団で再現できるかを検証します。
第2相試験で多く報告された副作用は、注射部位の痛み、腫れ、赤みなどで、軽度から中等度の一時的な反応でした。重篤な有害事象は報告されていません。より大規模な試験で安全性を確かめる必要があります。
今後の試験では、腹部脂肪を手術なしで減らす効果に加え、治療終了後も変化が続くかを調べます。GLP-1受容体作動薬などを中止した後の体重維持に役立つかどうかも、人を対象に検証します。
